Kisspeptynę odkryto w 1996 r. Jej fizjologiczne znaczenie stało się oczywiste, gdy naukowcy odkryli, że Kisspeptyna działa poprzez wiązanie się i aktywację swojego receptora KISS1R. Uważa się, że szlak sygnałowy KISS1R jest ważnym regulatorem poprzedzającym oś podwzgórze-przysadka-gonady.
Badania wykazały, że ciągłe podawanie Kisspeptyny może przywrócić pulsacyjne wydzielanie hormonu luteinizującego, co sugeruje, że KISS1R znajdujący się powyżej może być lepszym celem w leczeniu chorób układu rozrodczego. Wykazano, że podawanie KP-10 jest skuteczne w leczeniu zaburzeń rozrodu na modelach zwierzęcych, ale ten endogenny ligand łatwo ulega degradacji metabolicznej. Dlatego obecnie w centrum badań znajduje się rozwój bardziej skutecznych i stabilnych agonistów ukierunkowanych na KISS1R. Aby przezwyciężyć degradację i szybkie usuwanie buzipeptyny w organizmie, chemicy zajmujący się medycyną opracowali analogi Kisspeptyny-10, takie jak TAK-448. Związki te wykazują lepszą aktywność biologiczną i dłuższy czas działania niż Kisspeptyna.
W badaniu tym odkryto kluczową rolę pętli obwodowej KISS1R w aktywacji receptora. Odkrycie to potwierdzono symulacjami dynamiki molekularnej i badaniami mutacji funkcjonalnych. Badanie ujawniło powód, dla którego TAK-448 przewyższa KP-10 pod względem skuteczności aktywacji, zapewniając podstawę do racjonalnej optymalizacji analogów KP-10. Ponadto region TM6 KISS1R wykazuje unikalne odchylenie kątowe po środkowej stronie receptora w porównaniu z innymi receptorami sprzężonymi z Gq. Jest to uderzająca cecha sprzęgania KISS1R z białkami Gq. Ponadto w badaniu zaproponowano znaczenie regionu receptora TM5-ICL3-TM6 w dalszym sprzężeniu Gq. KP-10 i TAK-448 przyjmują podobne konformacje w kieszeni wiążącej ligand KISS1R. Ich tryby wiązania ujawniają, że specyficzne reszty mają istotny wpływ na rozpoznawanie ligandów i aktywację receptorów.
Powyższe badania strukturalne stanowią podstawę do poznania molekularnego mechanizmu rozpoznawania liganda peptydowego KISS1R, aktywacji receptora i jego sprzęgania z białkiem Gq. Wyniki badań strukturalnych i funkcjonalnych zapewniają wgląd w wyzwania w dziedzinie reprodukcji i leczenia raka.
